Choroba Alzheimera reakcją na drobnoustroje?

Choroba Alzheimera, najbardziej znany rodzaj otępienia, stanowi coraz większy problem w starzejących się społeczeństwach Zachodu. Chorzy prezentują głównie zaburzenia myślenia i pamięci, stopniowo uniemożliwiające im samodzielne funkcjonowanie, a w końcu pozbawiające ich własnej tożsamości. Mimo olbrzymich skutków społecznych nauka wciąż nie wyjaśniła, co właściwie ją powoduje.

Wiadomo, że w mózgu chorego zachodzą charakterystyczne zmiany. Odkładają się złogi białka zwanego amyloidem beta (Aβ). Towarzyszą im splątki neurofibrylarne i inne zmiany. Pytanie, czemu właściwie się tworzą, nie doczekało się przekonującej odpowiedzi. Wedle opublikowanego niedawno przeglądu Molly Fox i innych autorów otępienie typu Alzheimera wynika z odpowiedzi organizmu na drobnoustroje chorobotwórcze.

Choroby Alzheimera (AD, z angielskiego Alzheimer disease) nie obserwuje się raczej w społecznościach łowiecko-zbierackich. Standardowo tłumaczy się to niskim przeciętnym wiekiem, jaki osiągają ich członkowie. Otępienia dotyczą głównie ludzi starszych.

Fox i współpracownicy szukają jednak wyjaśnienia gdzie indziej. Wychodzą od zmian flory mikroorganizmów towarzyszących człowiekowi w trakcie wielkich rewolucji powodowanych postępem cywilizacyjnym. Wpierw rewolucja neolityczna zmieniła dietę społeczności łowiecko-zbierackich – rolnicy żywili się znacznie mniej zróżnicowanym pokarmem. Redukcji uległo również zróżnicowanie towarzyszących im mikrobów. Kolejne zmiany zaszły w czasie rewolucji przemysłowej, a potem globalizacji. Spadkowi różnorodności mikroorganizmów towarzyszy polepszenie możliwości przenoszenia się drobnoustrojów w niespotykanych wcześniej wielkich zbiorowościach ludzkich.

Zmiany składu fizjologicznych flory jelitowej opisywano w setkach prac, poświęcano jej całe książki, a pasjonaci próbują z nią powiązać chyba wszelkie możliwe choroby. Znacznie mniej mówi się o mikroorganizmach jamy nosowej. Badacze zwracają uwagę na jej położenie – bliskie mózgowiu, w szczególności węchomózgowiu, od którego oddziela ją w zasadzie cienka blaszka kostna, poprzerywana włóknami nerwowymi tworzącymi nerw węchowy, zmierzającymi do węchomózgowia. Jest to jedna z dwóch potencjalnych dróg, jakimi bakterie czy wirusy mogą wnikać do ośrodkowego układu nerwowego (druga droga wiąże się ze zwiększoną przepuszczalnością naczyń krwionośnych i bariery krew-mózg podczas stanu zapalnego).

W mózgach osób z demencją istotnie wykazano częstszą obecność mikroorganizmów niż u ludzi zdrowych. Można by argumentować, że przecież osoby cierpiące na otępienie mają często trudności z zaspokajaniem swych podstawowych potrzeb, także z zadbaniem o swoje zdrowie. Jednak u pacjentów z chorobą Alzheimera znaleziono więcej gatunków drobnoustrojów niż u osób z innymi popularnym typem demencji, otępieniem naczyniowym (będącym wynikiem mikroudarów wynikających w dużym stopniu z niezdrowego trybu życia).

Co więcej, wedle badań kanadyjskich choroba Alzheimera występuje częściej wśród osób zamieszkałych do 50 mil od głównych dróg, a wedle tajwańskich ryzyko AD zależy od stopnia zanieczyszczenia środowiska (dokładniej – badano stężenie PM2,5). Podobne wyniki przyniosły badania meksykańskie (tym razem uwzględniono także PM10). Stężenie pyłu wpływało na ilość amyloidu w gleju (w komórkach opiekujących się neuronami) oraz zniszczenie opuszek węchowych. Wracamy w ten sposób do zmian w środowisku wywołanych działalnością człowieka, wpływających na zmiany wśród mikroorganizmów, a także zwiększających ryzyko infekcji górnych dróg oddechowych.

Przedstawioną hipotezę, zwracającą szczególną uwagę na podatność na infekcje węchomózgowia, popiera też fakt częstego obserwowania u chorych z AD uszkodzenia węchu – aż do całkowitej jego utraty, czyli anosmii. Badania podłużne wykazały, że starsze, prawidłowo funkcjonujące intelektualnie osoby z upośledzonym węchem cechują się wyższym ryzykiem rozwoju otępienia – w jednym z badań 1,9 razy większym.

Jaki związek z mikrobami może mieć demencja? Otóż amyloid jest toksyczny nie tylko dla komórek ludzkich. Wykazuje również właściwości przeciwbakteryjne i przeciwgrzybicze (badano znaną Candida albicans), jego wytwarzanie indukują też infekcje wirusowe (grypa, herpes) i może jako taki stanowić część mechanizmów obrony OUN przez patogenami.

I tutaj dochodzimy do genetyki choroby Alzheimera. Wedle powszechnej wiedzy ryzyko choroby zależy istotnie od formy (tzw. allelu) genu APOE, kodującego apolipoproteinę E, białko wchodzące w skład dużych kompleksów białkowo-lipidowych, biorące udział w zarządzaniu gospodarką lipidów, w tym cholesterolu. Pechowa jest 4 forma genu, APOE4 – jej nosicielom choroba Alzheimera grozi w większym stopniu niż reszcie populacji.

Jeśli jednak zbadamy inne niż ludzie naczelne, to okaże się, że ich gen APOE odpowiada ludzkiemu allelowi nr 4. Wobec tego to APOE4 jest formą pierwotną, a formy 2 i 3 (formy 1 nie ma, nauka często weryfikuje negatywnie swe hipotezy) powstały w historii ewolucyjnej niedawno.

APOE prowadzi wywóz lipidów dzięki wiązaniu się z receptorem zwanym LDLR. Okazuje się, że w mózgu wiąże on i usuwa także Aβ. Te dwie cząsteczki konkurują ze sobą o wiążące je cząsteczki receptora. 4 forma APOE wiąże się z nim najlepiej. Nowsze formy 2 i 3 mają mniejsze powinowactwo do receptora, słabiej o niego konkurują (mutacje powodujące, że coś – w tym wypadku wiązanie – idzie trudniej, są rzędy wielkości częstsze od tych, które coś poprawiają). LDLR w większym stopniu usuwa amyloid.

APOE ma jeszcze inną funkcję: jest przeciwutleniaczem. Tutaj jednak APOE4 działa najsłabiej. Nadmierna oksydacja również mózgowi nie pomaga.

Podsumowując hipotezę Fox i współpracowników:

  • Zmiany cywilizacyjne zwiększyły narażenie człowieka na drobnoustroje chorobotwórcze
  • Obecność drobnoustrojów w OUN wzmaga reakcję układu odpornościowego
  • Reakcja ta obejmuje wytwarzanie amyloidu β w mózgu
  • Amyloid u osób ze starą wersją apolipoproteiny E jest niedostatecznie usuwany
  • Nieusuwany amyloid gromadzi się i uszkadza mózg, co powoduje otępienie.

Ilustracja: Jensflorian, Preparat z sekcji pacjenta ze zdiagnozowaną chorobą Alzheimera. W barwieniu hematoksyliną-eozyną widoczne liczne plaki amyloidowe na tle neuropilu. Wikimedia Commons, CC BY SA 3.0

Bibliografia

  • Fox M, Knorr DA, Haptonstall KM: Alzheimer’s disease and symbiotic microbiota: an evolutionary medicine perspective. Ann N Y Acad Sci. 2019 Jun 10. doi: 10.1111/nyas.14129