Wzmacniacze i osłabiacze
Wiele procesów biologicznych wydaje się działać jednotorowo. W rzeczywistości główny nurt bywa często wzmacniany lub osłabiany przez specjalne mechanizmy.
Dzięki systemowi wzmacniania i osłabiania możliwa jest bradzo precyzyjna regulacja wielu procesów biologicznych. Zasada działania przypomina regulator siły dźwięku w radiu czy światła żarówki. Sam włącznik i wyłącznik nie daje możliwości płynnej regulacji parametrów dzwięku czy światła. Precyzyjny regulator nie jest może niezbędny dla funkcjonowania radia, ale daje nam ogromny komfort doboru takiej głośności muzyki jaka nam w danej chwili odpowiada. Tak samo w każdej naszej komórce regulowane są nasze procesy życiowe.
W internetowym wydaniu Nature Cell Biology (NCB) znalazłem właśnie artykuł opisujący działane enzymu o nazwie UBE2S. Wzmacnia on proces ubikwitynacji pewnych białek. Sądzę, że działanie UBE2S nie jest wyjątkiem, a regułą. Czynników zarówno wzmacniających jak i osłabiających reakcje biochemiczne jest zapewne wiele. Tyle, ze skupiamy się głównie na tych podstawowych a wzmacniacze i osłabiacze uchodzą naszej uwadze. Bardzo niesłusznie.
Ubikwitynacja jest procesem swego rodzaju znakowania białek. Polega na przyczepianiu do wybranego białka cząsteczek innego małego białka (właściwie większego peptydu; 76 aminokwasów) o nazwie ubikwityna. Funkcje ubikwitynacji białek są rozmaite. Najczęściej przyczepienie jednego, a następnie kolejnych cząsteczek ubikwityny uruchamia proces rozkładu naznakowanego białka zwany degradacją proteolityczną. Tworzenie całego łańcucha ubikwityn przyczepionego do danego białka nazywa się poliubikwitynacją. Za opis tej reakcji biochemicznej w roku 2004 dostali chemicznego Nobla Rose, Ciechanover i Hershko.
Poliubikwitynacja dwóch białek: cykliny i sekuryny i następnie ich degradacja jest niezbędna do zakończenia podziau komórki. Poliubikwitnację cykliny i sekuryny prowadzi złożony z wielu podjednostek enzym zwany APC, albo cyklosom. APC jest aktywowany dopiero pod koniec mitozy. Jego aktywacja uruchamia poliubikwitynację obu wymienionych białek i prowadzi do ich degradacji. Po zaniku tych dwóch białek komórka może rozdzielić swoje chromosomy i dokonczyć podział.
Wspomniany na wstępie enzym UBE2S jest zupełnie zbędny dla zakończenia niezakłóconego podziału komórkego. Okazuje się jednak, jak donosi artykuł w NCB, że jest niezbędny do zakończenia podziału komórki zablokowanej w mitozie działaniem np. leków antyrakowych takich jak taxol.
Badania opisane w NCB wykazują, że UBE2S po prostu wzmacnia efekt działania APC. Bardzo niewielka aktywność APC pozwalająca na przyłącznie zaledwie pojedyńczych cząsteczek ubikwityny do cykliny i sekuryny nie jest w stanie spowodować degradacji tych białek i wyjścia z mitozy. Jednak w obecności UBE2S ta minimalna reakcja zostaje wzmocniona, tworzą się długie łańcuchy ubikwityny, oba białka ulegają rozkładowi i komórka kończy podział.
Ta funkcja UBE2S nie ma żadnego znacznia w czasie niezaburzonego podziału komórkowego. APC jest aktywowany tak szybko, że UBE2S nie ma nic do roboty. Jednak w sytuacji zablokowania podziału to właśnie UBE2S wyprowadza komórke z mitozy.
Sądze, że podobnych wzmacniaczy, i zapewne oslabiaczy, i to nie tylko poliubikwitynacji, jest o wiele wiecej. Sam jestem na tropie białek, które wzmacniają lub oslabiają wchodzenie komórek w podziały. Większość biologów skupia się na badaniu głównych szlaków regulacyjnych. One bowiem wydają się odgrywać najważniejszą rolę. Łatwiej jest również zdobyć pieniądze na badania mainstreamowych zagadnień niż na z pozoru mało znaczących odgałęzień głównych szlaków i procesów.
Przykład UBE2S wskazuje, że jest to myślenie niesłuszne. Wspomagająca funkcja UBE2S może okazać się kluczem do zrozumienia oporności na leki przeciwrakowe. Odpowiednia manipulacja aktywnością tego enzymu może zas zwiększać efektywność tych leków. Wykrycie osłabiacza APC jest zapewne tyko kwestią czasu. A jego ewentualne zastosowanie w terapii może mieć jeszcze większe znaczenie niż manipulowanie samym UBE2S.
Boczne drogi nie zawsze prowadzą na manowce.
Jacek Kubiak
Fot. Hybrigenics Pharma. Cząsteczka ubikwityny (niebieska) i jej inhibitor deubikwitynaza (zielony) zablokowany srodkiem farmakologicznym (czerwony). Piękna kaskada inhibicji.
Komentarze
Przy dzisiejszym stanie wiedzy o tym, co dzieje sie w komorce bezsensownym jest dzielenie badan na mainstream i poboczne. Tak jak bezsensownym jest przykladania wiekszej lub mniejszej wagi do danego zjawiska i odpowiadajacych za niego elementow. Jednak jest to fenomen tak mocno zakorzeniony, ze na pierwszy rzut oka mozna powiedziec: sila przyzwyczajenia. Albo podswiadome mierzenie ewentualnych wynukow badan potencjalnymi zyskami, jakie moze przyniesc off-spin przez nie wykreowany.
Osobiscie nie wydaje mi sie, zeby to byly jedyne powody. Uparte dzielnie badan biologicznych na zasadnicze i poboczne (i co za tym idzie: przydzial srdkow) swiaczy o tym, jak daleko jestesmy jeszcze we wlasnej niewiedzy i w niezrozumieniu zlozonosci badanych zjawisk. I dalej w las, tym wiecej drzew – to raczej wszyscy wiedza. Jednak co wazne to fakt, iz staje sie pewnym, ze na poziomie molekularnym nie ma rzeczy niepotrzebnych, nawet jesli ich moment chwaly przychodzi raz na jakis czas i trwa krotko. Zreszta nie tylko na poziomie molekularnym.
Wracajac do meritum Twojego wpisu: na tym zasadza sie cala logika regulacji ekspesji genow: gen/geny odpowiadajace za regulacje dzialaja nie tyko jako przelacznik binarny, ale czesto jako potencjometr. Efekt ten widac nawet w systemie tak klasycznym jak regulacja ekspresji operonu laktozy.
Powodzenia w badaniach,
Jacobsky
O wlasnie, nie moglem sobie przypomniec slowa potencjometr gdy pisalem ten wpis. 🙂 Dzieki za przypomnienie.
Oczywiscie swieta racja co do porownania z regulacja genow. Stad tez biore okreslenia enhancer i repressor dla szlakow bialkowych (zreszta to mage byc tez RNA) w publikacji, ktora wlasnie wysylam do oceny. Gdybym napisal grant na szukanie enhancerow i represorow sygnalizacji prowadzacej do wejscia w mitoze, to na bank bym zadnych pieniedzy nie dostal – wlasnie z tych wzgledow, ze uznano by to za temat poboczny. Odkrycie opisane w NCB moze troche zmieni to podejscie, ale nie mam wcale takiej pewnosci.