Niewrażliwe na androgeny

13 marca 2018
Blog szalonych naukowców

Historia zaczyna się zwykle tak. Piękna, dorastająca dziewczyna, o delikatnych, kobiecych rysach, zgłasza się sama albo zostaje przyprowadzona przez rodziców do ginekologa, gdyż mimo osiągnięcia odpowiedniego wieku i rozwoju innych cech dojrzałej kobiety nie pojawia się pierwsza miesiączka (tzw. pierwotny brak miesiączki). Lekarz przeprowadza wywiad, zwykle nie znajdując w nim nic istotnego, przystępuje do badania, stwierdzając prawidłowe zewnętrzne narządy rozrodcze, po czym przechodzi do badania narządów wewnętrznych. Chwilę później zszokowany już wie, że za chwilę świat pacjentki legnie w gruzach.

Mierząca kilka centymetrów, ślepo zakończona pochwa. Trzeba zrobić badania dodatkowe. Z badań laboratoryjnych głównie hormony. W badaniach wychodzi bardzo wysoki poziom męskich hormonów płciowych, czyli androgenów, znacznie wyższy niż nie tylko charakterystyczny dla kobiet, ale i dla zdrowych mężczyzn. Należy wykonać również badanie obrazowe, np. USG. Przynosi ono kolejne informacje, nad którymi trudno przejść do porządku dziennego: nie ma górnej części pochwy. Nie ma macicy. Nie ma jajowodów. Nie ma jajników. W okolicy warg sromowych, w kanale pachwinowym bądź w jamie brzusznej wykrywa się dwie guzowate struktury.

Jądra.

W końcu trzeba zrobić badania genetyczne. Kariotyp 46, XY.

Jak to możliwe?

Zespół niewrażliwości na androgeny (zespół Morrisa, określany dawniej absurdalną nazwą zespołu feminizujących jąder) powstaje na skutek mutacji w genie kodującym receptor androgenowy. Ale zacznijmy od początku.

W szkole uczą, że płeć determinowana jest przez chromosomy: kobiety mają chromosomy płciowe XX, mężczyźni XY. To bardzo duże uproszczenie. Na chromosomie Y znajduje się gen SRY (sex-determining region of Y), którego obecność powoduje powstawanie męskiej gonady, a co za tym idzie, prowadzi do rozwoju w kierunku płci męskiej. Brak SRY powoduje rozwój w kierunku płci żeńskiej.

A więc załóżmy, że mamy chromosom Y, na nim gen SRY i rozwija się jądro. Produkuje ono hormony. Z cholesterolu (a więc związku powszechnie w organizmie występującego, obecnego w błonach biologicznych, syntetyzowanego w razie braku z reszty octanu, czyli ze wszystkiego prawie) powstają hormony sterydowe, w przypadku jądra – androgeny, czyli męskie hormony płciowe. Takie jak testosteron czy dehydrotestosteron. Hormony trafiają do krwi, bez problemu przenikają z niej przez błony biologiczne do komórek, gdzie trafiają na odpowiednie receptory. Pobudzają je, w efekcie wpływając na syntezę białek i rozwój męskich cech płciowych. Z przewodów śródnerczowych powstają moczowody. Tworzą się zewnętrzne narządy płciowe. Powstają męskie rysy twarzy, męska sylwetka. Steroidy płciowe wpływają też na rozwój niektórych miejsc ośrodkowego układu nerwowego. Dziecko będzie czuło się chłopcem.

Ale powiedzieliśmy, że zarodek sam z siebie (i tak jest w razie braku SRY) rozwija się w kierunku płci żeńskiej. Z przewodów przyśródnerczowych Mullera powstają jajowody, macica i górna część pochwy. Jeśli ma rozwinąć się mężczyzna, trzeba ten rozwój zahamować. Jądro produkuje prócz androgenów także czynnik antymullerowski (AMH – anti-Mullerian hormone), który, oczywiście także przez odpowiedni receptor, hamuje rozwój przewodów Mullera. Dlatego u mężczyzn rozwija się z nich tylko niewielka łagiewka sterczowa, a jajowodów czy macicy mężczyźni nie mają.

A teraz wyobraźmy sobie, że receptor dla androgenów nie działa. Jądra – całkiem zdrowe – wytwarzają hormony. Brak działającego receptora sprawia jednak, że organizm „ich nie widzi”. Jądra – tak jakby hormonów nie było – produkują ich więcej i więcej. Steroidy te jednak nie działają. Nie wytworzą się prącie, moszna – one wymagają stwierdzenia przez receptor dehydrotestosteronu. Rozwój pójdzie niezmienionym, kobiecym torem – powstaną wargi sromowe, łechtaczka. Cewka moczowa rozwinie się na sposób kobiecy. Owłosienie, sylwetka, rysy twarzy – wszystko będzie rozwijać się jak u zdrowych kobiet. Rysy twarzy mogą być nawet delikatniejsze niż u przeciętnej kobiety, u której jednak pewien poziom androgenów receptory wykrywają. Jądra, które powstają w jamie brzusznej, dokładnie tam, gdzie jajniki (i te, i te powstają z pierwotnej gonady), podejmują swoją zwykłą wędrówkę w kierunku moszny przez kanał pachwinowy. Tylko że moszny nie ma. Niekiedy uda im się dotrzeć do warg sromowych, niekiedy zatrzymają się w kanale pachwinowym, a nieraz w ogóle zostaną w jamie brzusznej.

Dramatyzm tej sytuacji wynika z tego, że inny wydzielany przez jądra hormon – AMH – działa. Zahamuje rozwój przewodów Mullera – nie rozwiną się jajowody, macica, górna część pochwy. Powstanie tylko dolna część tej ostatniej, wytwarzająca się z ektodermy zatoki moczowo-płciowej. Mózg również nie wykrywa androgenów – rozwinie się jak u zdrowych kobiet. Identyfikacja płciowa będzie żeńska. Po porodzie na podstawie obecności zewnętrznych narządów płciowych stwierdzona zostanie płeć żeńska i rzeczona osoba będzie pełniła w społeczeństwie żeńskie role płciowe. Nikt nie będzie wątpił, że chodzi o kobietę. Aż do wizyty u ginekologa z powodu braku miesiączki.

Po diagnozie przychodzi kryzys. Jak wspominałem, o płci chromosomalnej uczy się w szkołach. O identyfikacji płciowej mówi się na studiach medycznych. Jeden z polskich znawców tematu mawiał, że ważne jest to, co ma się w głowie, a nie w majtkach. Jednak brak jajników, jajowodów, macicy i obecność chromosomu Y oraz jąder jest dla pacjentki (tak, pacjentki) wyjątkowo trudny. Zdarzały się samobójstwa z tego powodu.

Co do jąder, będzie trzeba je wyciąć. Nieprzypadkowo u mężczyzn wędrują one do moszny, mimo że „na zewnątrz” grozi im uraz, eksploatowany obficie w komediach. W mosznie temperatura jest trochę niższa niż w jamie brzusznej. Ciepło brzucha nie tylko uszkadza plemniki. Pozostanie jądra w jamie brzusznej zwiększa ryzyko nowotworu tegoż jądra. Poza gonadektomią niewiele da się zrobić, zwłaszcza w przypadku całkowitej niewrażliwości na androgeny. Powyższy tekst upraszcza sprawę. Może wystąpić również częściowa niewrażliwość, receptor może być felerny. Wtedy narządy płciowe zewnętrzne mogą mieć charakter pośredni między męskimi a kobiecymi. Wtedy w grę wchodzi chirurgia. A także hormonoterapia. To bardzo skomplikowane postępowanie, wymagające wysokospecjalistycznego ośrodka. Ogólnie determinacja i rozwój płci są skomplikowane.

Ilustracja: Testosteron, https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Testosteron.PNG, domena publiczna