Zgubne deregulacje

3 marca 2009
Blog szalonych naukowców



Skąd się bierze choroba Alzheimera?

Pełne poznanie symptomów choroby, nie tylko na poziomie organizmu, ale i komórki, to minimum niezbędne do tego, by w racjonalny sposób szukać środków leczniczych. W przypadku choroby Alzheimera nie bardzo nawet wiemy, co w mózgu pacjentów się psuje.


Choroba Alzheimera zbiera coraz większe żniwo. Paradoksalnie, wzrost liczby chorych jest związany z postępem nauki i medycyny. Przyczyniają się one bowiem do przedłużenia życia, a choroba atakuje ludzi starych. Jednak sam fakt dłuższego życia nie wystarcza do wyjaśnienia, skąd bierze się plaga tej nieuleczalnej choroby.

Jednym z głównych objawów choroby jest demencja. Związana jest ona z zanikiem neuronów w mózgu. Zanik neuronów zaś łączy się z gromadzeniem się w nich włókien polimeru o nazwie beta-amyloid. Wiele ośrodków badawczych koncentruje się właśnie na badaniach przyczyn powstawania złogów beta-amyloidu w neuronach i na tym, jak owe złogi działają na życie i funkcjonowanie komórek mózgu. Ale może warto też spojrzeć na inne komórki mózgu.

W zeszłotygodniowym numerze „Science” ukazała się publikacja naukowców z Massachussets General Hospital i Uniwersytetu Harvarda, która opisuje zachowanie nie najczęściej badanych w chorobie Alzheimera neuronów (to ich zanik powoduje demencję), ale astrocytów, czyli komórek wspomagających owe neurony. Okazuje się, że funkcjonowanie astrocytów w mózgu myszy u których wywołano objawy podobne do ludzkiej choroby Alzheimera jest zakłócone w specyficzny sposób. Wykazują one nadaktywność wewnątrzkomórkowych fal wolnych jonów wapnia. Wiadomo zaś, że poziom tych jonów reguluje wiele ważnych funkcji w życiu komórek.

Artykuł ten skłonił mnie do napisania wpisu w blogu nie dlatego, że chciałbym dyskutować na temat roli wapnia w życiu komórki. Chodzi raczej o to, iż zwraca on uwagę na fakt, że wykraczające poza schemat myślowy badania mogą w ważny sposób poszerzyć naszą wiedzę o takich chorobach. Koncentrując się na z pozoru najważniejszym – zaniku neuronów – bardzo łatwo przeoczyć problemy, które mogą okazać się kluczowe dla zrozumienia przyczyn choroby i szukania antidotum. Chory jest bowiem cały mózg, a nawet cały człowiek, a nie tylko zanikające neurony.

W chorobie Alzheimera, komórki mózgu są tak zmienione, że badania właściwie każdego aspektu ich życia, za który biorą się naukowcy przynosi zaskakujące wyniki. Problem w odróżnieniu co jest skutkiem, a co przyczyną choroby.

Wydaje się, że w przypadku choroby Alzheimera możemy mieć do czynienia, podobnie jak w przypadku nowotworów, z chorobą wywołaną działaniem wielu czynników i popsuciem się wielu mechanizmów na raz. Na raz nie oznacza jednak, że wszystko psuje się równocześnie. Choroba może zaczynać się od drobnych zmian, które dopiero akumulując się i z czasem tworzą znany neurologom pełny obraz choroby.

Wykazano, że wiele białek regulujących przebieg cyklu komórkowego występuje w zwiększonej ilości w komórkach mózgów pacjentów. Badania mikroskopowe wykazały, że u chorych na Alzheimera częściej niż u osób zdrowych znajduje się komórki dwujądrowe. A więc możliwe, że dwujądrowość tych komórek bierze się z nieudanych podziałów komórkowych.

Taką hipotezę wysunął przed kilkoma laty Mark Smith z Case Western Reserve University w Cleveland w stanie Ohio. Neurony w mózgach pacjentów z tą chorobą próbują przejść podział komórkowy, podczas gdy zdrowe neurony nigdy do podziału nawet się nie szykują. W większości przypadków do podziału jednak nie dochodzi. Jednak wewnątrzkomórkowa maszyneria kontrolna dostaje sygnał, że pojawiły się kłopoty z podziałem. Zwykłą reakcją komórki, która przeszła przez podział w sposób nieprawidłowy jest włączenie programu śmierci komórkowej – apoptozy. Lepiej bowiem pozbyć się takiej komórki, ponieważ może ona odziedziczyć nieprawidłową liczbę chromosomów, a to prowadzić może do nowotworzenia. Tak też mają zachowywać się komórki mózgu pacjentów. A skutek jest taki, że obumiera coraz więcej neuronów i rozwija się właśnie choroba Alzheimera.

Hipoteza rozregulowanego cyklu komórkowego nie tłumaczy przyczyn choroby – jakiś nieznany czynnik musiałby powodować gromadzenie się w mózgu dużych ilości białek regulatorowych. Pojawia się coraz więcej danych sugerujących, że ten scenariusz może rzeczywiście rozgrywać się w mózgu chorych. Istnieją też podejrzenia, jakie procesy mogłyby ulegać wówczas deregulacji jako pierwsze.

Najlepszym sposobem na likwidowanie zbędnych białek w komórce jest ich degradacja. Może więc to właśnie maszyneria usuwająca zbędne czy nadliczbowe białka nie działa prawidłowo? Ta właśnie hipoteza wydaje się ostatnio zyskiwać wielu zwolenników.

Wewnątrzkomórkowa identyfikacja białek przeznaczonych do usunięcia, poprzez naznaczania ich peptydem o nazwie ubikwityna, jak i sama degradacja przez wyspecjalizowane kompleksy białkowe zwane proteasomami, są rzeczywiście zakłócone w komórkach mózgów osób cierpiących na chorobę Alzheimera. Jeden z enzymów inicjujących ten szlak reakcji – BRCA1 (którego mutacja wywołuje nota bene m. in. raka piersi i jajnika) – też występuje w niezwykle dużych ilościach w neuronach pacjentów.

Poznanie szczegółów działania maszynerii degradującej białka w chorobie Alzeimera może wyjaśnić wiele patologicznych zjawisk. A po znalezieniu przyczyny można będzie myśleć o szukaniu sposobu na jej naprawienie. Może więc klucz do wyjaśnienia tej choroby tkwi w procesach takich jak ubikwitynacja i degradacja białek, a złogi beta-amyloidu to wcale nie przyczyna, a jedynie uboczny skutek choroby.

Jacek Kubiak

Fot. maerzbow, Flickr (CC SA)