Morderczy grapefruit

9 marca 2019
Blog szalonych naukowców

Owoce to zdrowie. Witaminy itd. Czemu ktoś miałby się ich bać? Zazwyczaj rzeczywiście są nieszkodliwe, a nawet korzystnie wpływają na zdrowie, ale biologia lubi wyjątki. W pewnych okolicznościach spożycie grapefruita może prowadzić do śmierci. Jeśli łączy się go z lekami.

Istotnie, medycyna odnotowywała przypadki zgonu spowodowane połączeniem grapefruita (wystarczy sok) z lekami (w tym wypadku kardiologicznymi, ale i wiele innych wchodzi w grę). Żeby zrozumieć mechanizm morderczego działania tego owocu, należy przyjrzeć się najpierw metabolizmowi leków i w ogóle ksenobiotyków (czyli obcych substancji w organizmie, od greckiego ksenos).

A więc pacjent przyjmuje lek. W przewodzie pokarmowym tabletka ulega rozdrobnieniu, lek wchłania się do organizmu przez ścianę przewodu pokarmowego. Wchłanianie w największym stopniu zachodzi w jelitach. W świadomości publicznej pokutuje rola żołądka jako niezwykle ważnego narządu, ale tak naprawdę rozdrabnia on pokarm mechanicznie, zaczyna trawienie białek, magazynuje pokarm i przesuwa dalej. Można żyć bez żołądka. Prawie całe wchłanianie zachodzi w jelitach. A więc lek wchłania się.

Generalnie mamy dwa obiegi krwi. Krew powracająca z ciała czy, jak to się mówi, z obwodu dostaje się do prawego przedsionka serca, następnie do prawej komory i następnie do płuc, przez pień płucny do tętnic i dalej naczyń włosowatych, gdzie pobiera tlen, po czym wraca żyłami płucnymi i przez lewy przedsionek i lewą komorę kierowana jest ponownie na obwód. Aorta i inne tętnice, naczynia włosowate, żyły, prawy przedsionek. I tak do śmierci. Pisałem coś wyżej o wyjątkach. Najważniejszy z nich (nie żebym nie doceniał filtrujących nerek i przysadki, choć to w sumie niewielka struktura) dotyczy właśnie układu pokarmowego.

Oto krew z większej części jelit (tych mniej więcej, które pochodzą z zarodkowego jelita środkowego) po zaopatrzeniu się w składniki pokarmowe rusza nie od razu do serca, ale układem naczyń wrotnych do wątroby. Tam znowu naczynia włosowate. Taki układ nazywamy krążeniem wrotnym. Wątroba robi, co ma do zrobienia, po czym krew wraca żyłami wątrobowymi i żyłą czczą dolną do serca.

Wątroba… Ma do zrobienia dużo, na tyle dużo, że długo trzeba by wymieniać ważniejsze jej funkcje. Tutaj zajmiemy się tylko jedną: usuwaniem ksenobiotyków. A więc wchłonięte z jelit cząsteczki leku płyną sobie układem wrotnym do wątroby, gdzie pracowite hepatocyty (komórki wątroby) poddadzą je odpowiedniej obróbce chemicznej.

Jak usunąć niepożądane, obce substancje z organizmu? Są dwie główne drogi: z moczem bądź kałem. Częściej wykorzystywana jest pierwsza droga. Jednak aby usunąć coś z moczem (a więc rozpuszczone w wodzie), to coś musi się w tej wodzie rozpuszczać. Co jednak zrobić z hydrofobowym, a więc nierozpuszczalnym ksenobiotykiem? Pierwszy etap chemicznej obróbki tego świństwa polega często na utlenianiu, np. poprzez przyłączenie grupy hydroksylowej. Przeprowadzają ją enzymy cytochromu P-450. Nie są to reakcje o prostym mechanizmie, zachodzące spontanicznie, dlatego też wymagają wielkich cząsteczek białkowych, które je katalizują. Jest wiele różnych takich enzymów, leki najczęściej utlenia kilka, jak izoenzymy 3A4 czy 2D6. Na przykład w przypadku leku przeciwpsychotycznego risperidonu przyłączają one grupę hydroksylową na siódmym albo dziewiątym atomie węgla.

Jak już mamy grupę hydroksylową, to najgorsze za nami. Jest to grupa dość reaktywna i można do niej wiele rzeczy przyłączyć. Zazwyczaj przyłączeniu ulega reszta kwasu glukuronowego, powstałego z utleniania glukozy, ale – to powszechny błąd – nie przed powstałą z utleniania ostatniego atomu węgla w cząsteczce glukozy grupę karboksylową z wytworzeniem estru glukuronianu (mniej więcej takiego jak cząsteczka tłuszczu), ale przez pierwszy, anomeryczny atom węgla. Tworzy się wiązanie O-glikozydowe (mniej więcej takie jak w cząsteczce cukru spożywczego, sacharozy). Powstaje glukuronid (nie glukuronian, jak powtarzają w podręcznikach), będący acetalem. Ma on dużo grup hydroksylowych OH, jest więc dobrze rozpuszczalny w wodzie (prosta zasada: podobne rozpuszcza podobne), wobec czego można go wysikać. Reakcję przeprowadza inny enzym: glukuronylotranferaza.

Kluczowa jest tutaj aktywność enzymów katalizujących ten pierwszy etap. Nie jest ona stała. Istnieją substancje przyspieszające i spowalniające te reakcje. Klasycznym przykładem są leki przeciwpadaczkowe, jak fenytoina, karbamazepina, walproinian. Taki więc walproinian hamuje te reakcje, stężenia innych ksenobiotyków rosną. Odwrotnie zaś działa karbamazepina – indukuje syntezę cząsteczek enzymu, przez to przyspiesza metabolizm ksenobiotyków (w tym własny – dlatego po wprowadzeniu leku stężenie stabilizuje się po mniej więcej dziesięciu dniach).

Podobnie działa sok grapefruitowy. Jest tam sporo różnych związków, w tym furanokumaryny, hamujące najczęściej obrabiający leki enzym 3A4. Stężenie leku rośnie, tak jak w przypadku interakcji międzylekowych. Z tym że interakcjami międzylekowymi ludzie jeszcze niekiedy się przejmują. Kto by się natomiast martwił niewinnie wyglądającym soczkiem?

Ilustracja: Grapefruit. א (Aleph), Wikmedia Commnons, na licencji  Creative Commons 2.5