Owca w wilczej skórze

25 maja 2017
Blog szalonych naukowców

404px-nurtureguildDzisiejszy wpis może na pozór wyglądać jak historyjka z alternatywną medycyną. Kto jednak śledzi moje wpisy, wie, że to raczej nie w moim stylu.

Otóż moja znajoma zaszła w ciążę. (Już się zaczyna jak anegdota, a nie tekst o ambicjach naukowych, choćby popularyzatorskich). Ginekolog zlecił jej serię badań standardowych w tej sytuacji (morfologia krwi, toksoplazmoza itp.) i mniej standardowych, ale nie znowuż ekscentrycznych (hormony tarczycy). Te ostatnie z racji wcześniejszej historii, w której jakieś zawirowania tego typu miały miejsce. Z większością wyników ginekolog nie miał problemów, ale wyniki tarczycowe go zaniepokoiły i wysłał do endokrynologa A. (Uwaga, ponieważ ten wpis nie ma być rankingiem lekarzy, nie ujawniam danych, a wszystkim lekarzom przypisuję rodzaj męski, jako bardziej generyczny w polszczyźnie).

Niepokój wzbudził obniżony w stosunku do norm poziom tyreotropiny (TSH) i podwyższony hormonów ciążowych. Dla lekarzy jest to dość prosty sygnał – nadczynność tarczycy. Z kolei nadczynność tarczycy jest najczęściej objawem choroby Gravesa-Basedowa. Jest to choroba autoimmunologiczna, w której układ odpornościowy atakuje umieszczone w tarczycy receptory TSH. Choroba ta zaburza gospodarkę hormonalną i ma różne objawy w całym ciele, o których nie ma sensu tu pisać, bo w przypadku znajomej przeciwciał nie znaleziono (i innych objawów choroby Gravesa-Basedowa też nie). W dodatku o chorobach i zmianach patologicznych i tak nie napiszę z takim wdziękiem jak Ewa Krawczyk czy Paulina Łopatniuk.

Tu też wchodzę na podwórko Jacka Belowskiego, ale za moich czasów było wiedzą licealną, że TSH i hormony naprawdę tarczycowe wchodzą w sprzężenie zwrotne. TSH jest związana z tarczycą – jak wspomniałem, na tym organie znajdują się jej receptory, ale sama jest hormonem przysadki mózgowej. W normalnych warunkach im więcej TSH, tym silniej łączy się z tarczycą i stymuluje wytwarzanie przez nią hormonów tarczycowych sensu stricto – trijodotyroniny (FT3) i tetrajodotyroniny (FT4, tyroksyny).

Te dwa hormony różnią się liczbą atomów jodu w cząsteczce i jeden może przechodzić w drugi – obecnie mniejsza ze szczegółami. Im więcej FT3 i FT4, tym jednak przysadka słabiej produkuje TSH. Słabsza produkcja TSH to słabsze oddziaływanie na tarczycę i mniejsza produkcja FT3 i FT4. Mniejsza produkcja FT3 i FT4 to większa produkcja TSH i tu jest właśnie sprzężenie – im więcej TSH, tym mniej TSH.

Tak się ustala poziom równowagi dynamicznej. Gdy biolodzy mówią o równowadze, rzadko mają na myśli wykres z poziomą linią prostą, a prędzej z sinusoidą (czy czymś bardziej chaotycznym). Natomiast gdy w grę wchodzą inne czynniki, równowaga się zaburza, a ostatecznie może ustalić się na innym poziomie. W naszym regionie np. może zabraknąć jodu do wytwarzania FT3 i FT4. Wtedy poziom TSH może być wysoki, a tarczyca i tak nie wytworzy hormonów. W zamian, próbując nadrobić miejsce ich wytwarzania, może rozrosnąć się w wole. Zaburzenia może wywołać choroba Hashimoto, uszkodzenie tarczycy (np. radioaktywnym jodem, który się w niej gromadzi razem z jodem zwykłym) i parę innych chorób, np. choroba trofoblastu, czyli części zarodka, z której powstaje łożysko.

I tu wracamy do naszego przykładu, który w większości nauk przyrodniczych byłby przykładem anegdotycznym – ciekawą obserwacją, która może przywodzić na myśl hipotezę roboczą na początek prawdziwych badań, a w medycynie, która z oczywistych względów nie może sobie pozwolić na sztuczne wywoływanie chorób do badań i rezygnować z terapii, byłby studium przypadku. Znajoma była w ciąży, a więc coś z zarodkiem mogło być na rzeczy. Sytuacja jednak nie wskazywała na poważną chorobę trofoblastu, jak zaśniad czy coś jeszcze gorszego, bo pęcherzyk ciążowy wydawał się w porządku, serce zarodka biło i w ogóle. Ale co ma trofoblast do tarczycy?

Otóż trofoblast to część kosmówki, jednej z błon płodowych. Wytwarza on hormon – gonadotropinę kosmówkową (CG, a u ludzi konkretnie hCG). hCG jest potrzebna do właściwego rozwoju ciąży. Jak wiele substancji biochemicznych, zbudowana jest z modułów – konkretnie z podjednostki alfa (α-hCG) oraz podjednostki beta (β-hCG). Natura jest oszczędna, a ewolucja korzysta z istniejących rozwiązań po modyfikacji. Tak się składa, że podjednostka alfa jest identyczna u kilku różnych hormonów zwanych gonadotropinami – hCG, folikulotropiny (FSH) i lutropiny (hormon luteinizujący, LH). Te dwa ostatnie są wytwarzane przez przysadkę mózgową, tak samo jak TSH. Ale na tym nie koniec – podjednostka alfa gonadotropin jest identyczna z podjednostką alfa… TSH. Zatem wszystkie te hormony różnią się tylko podjednostkami beta. (Stąd w testach ciążowych bada się głównie stężenie β-hCG). Co więcej, podjednostki beta wcale nie zawsze są od siebie bardzo odmienne. β-hCG i β-TSH w podobnych miejscach łańcucha glikoproteinowego mają mostki siarczkowe.

To wszystko sprawia, że w oszczędności natura daje sobie trochę luzu i pozwala na pomyłki. hCG zamiast załatwiać w ciele matki sprawy związane z ciążą, potrafi przyłączyć się do tarczycowego receptora TSH. W normalnych warunkach jego oddziaływanie jest mniej więcej sto razy słabsze, więc ewolucja tym bardziej sobie daje luz i nie wzmacnia różnic. Niemniej ostatecznie oznacza to nieco większą produkcję FT3 i FT4, a to, jak wiadomo, prowadzi do osłabionego wytwarzania TSH. Normalnie niski poziom TSH powodowałby osłabienie produkcji hormonów tarczycowych, ale w ciąży tarczyca jest oszukiwana przez jej agonistę – hCG, więc FT3 i FT4 są produkowane nadal, a poziom TSH spada również nadal. Prowadzi to do tego, że w pewnym momencie u niektórych ciężarnych TSH jest nie tylko poniżej norm populacyjnych (to zdarza się u jednej piątej), ale jest w ogóle niewykrywalne standardowymi metodami. Jednocześnie hormony tarczycy wyskakują poziomem ponad normy.

Sytuacja ta jest naturalna. Występuje jednak u mniejszości ciężarnych. O ile spadek TSH poniżej norm (swoją drogą różnie ustalanych przez różne gremia) dotyczy (dolnych) kilkudziesięciu procent, o tyle kompleksowe objawy odpowiadające nadczynności tarczycy to już kwestia kilku procent (różnie w różnych populacjach). Zjawisko to określane jest po polsku jako tyreotoksykoza ciążowa (lub tyreotoksykoza ciężarnych czy indukowana ciążą). Czasem używa się pojęcia nadczynność tarczycy, mimo że nie wszystko jest takie samo jak przy innych formach nadczynności. Pewnym testem na znajomość zagadnienia może być obecność w ogólnych źródłach. Nie mam pod ręką podręczników ginekologii i położnictwa, więc nie wiem, jak tam, ale np. w Wikipedii hasło na ten temat pojawiło się całkiem niedawno w polskojęzycznej wersji, a w innych wersjach językowych, nawet angielskiej, chyba nic o tym nie ma. Pewnie gdyby ta choroba (?) miała jakiś swój kod w hierarchii WHO, byłoby o niej więcej.

Tak czy inaczej endokrynolodzy śledzący aktualną literaturę naukową powinni o tym słyszeć. I słyszeć o zaleceniach terapeutycznych. A jakie one są? Otóż wydaje się, że zdania są podzielone. Część lekarzy stoi na stanowisku, że – naturalny czy nienaturalny – stan ten oddziałuje na matkę i płód. Hormony tarczycowe, indukowane czy to przez TSH, czy to przez hCG, są te same i tak samo wpływają na metabolizm. Podnoszą ciśnienie, zwiększają tętno, a to tylko najbardziej powierzchowne objawy. Zatem zalecają leki na zbijanie nadczynności tarczycy, leki na zbijanie tętna albo jedne i drugie.

Nie wszyscy się z tym zgadzają. Owszem, gdy objawy są ekstremalne, może dojść do tzw. przełomu tarczycowego i nawet śmierci. W tym przypadku podwójnej. Jednak gdy objawy są łagodne i niespecjalnie odbiegają od typowego dla ciąży zwiększenia tętna i ciśnienia, wychodzą z założenia, że leki mogą być – przynajmniej dla płodu – gorsze niż nadmiar hormonów tarczycowych. Każą po prostu nie robić nic (poza monitorowaniem stanu pacjentki). Takie stanowisko przyjął ostatecznie Zespół Ekspertów do spraw Opieki Tyreologicznej w Ciąży pod auspicjami Polskiego Towarzystwa Tyreologicznego, Polskiego Towarzystwa Endokrynologicznego, Polskiego Towarzystwa Ginekologicznego i Konsultantów Krajowych w dziedzinie Endokrynologii oraz Położnictwa i Ginekologii.

Z endokrynologiem A znajoma miała do czynienia już przy wcześniejszych zawirowaniach. Wówczas nie skończyło się na pogadance, ale dostała zalecenia suplementacji jodem i receptę na lek protarczycowy na wypadek, gdyby wyniki poszły w bardziej niepokojącą stronę. Następnej wizyty u niego wtedy już nie wykorzystała, bo to lekarz prywatny, a akurat doczekała się w kolejce NFZ do endokrynologa B, który po obejrzeniu kolejnych wyników kazał odstawić jod (chyba żeby zaszła w ciążę), a i o potrzebie leków tarczycowych nic nie wspomniał.

Po tamtym doświadczeniu znajoma nabrała więc lekkich wątpliwości. Teraz była w świeżo rozpoczętej ciąży i miała bardziej niepokojące wyniki, więc odpadało czekanie w kolejce NFZ, a endokrynolog A, zalecany przez ginekologa, też miał termin dopiero po paru dniach, więc poprosiła o polecenie innego endokrynologa znajomą pracującą na uniwersytecie medycznym. Ta poleciła endokrynologa C, więc znajoma zapisała się do niego.

W międzyczasie zwolnił się wcześniejszy termin u endokrynologa A, więc jednak do niego poszła. Jest on popularny. W rankingach pacjenckich dostaje dużo punktów, między innymi za zaangażowanie. Sprawia wrażenie, że pacjent nie jest kolejnym numerkiem i dla każdego ma przewidzianą terapię. Dla mojej znajomej też miał – leki przeciwtarczycowe (tyreostatyki) i beta-blokery. Leki przez niego zalecane mają mieszaną opinię co do oddziaływania na płód. Zasadniczo leki przeciwtarczycowe, jeśli już się stosuje, to inne w pierwszym trymestrze ciąży, a inne w drugim, w zależności od skutków ubocznych, tzn. w której fazie rozwoju dziecka szkodzą mniej. Beta-blokery są również podejrzewane o skutki uboczne dla płodu, ale nie ma dostatecznych dowodów, żeby były poważne zalecenia przeciwko nim. Zasadniczo ich stosowanie w ciąży to nie jest postawa niespotykana, ale jednak wbrew obecnym trendom, w których tyreotoksykoza ciążowa bez podłoża autoimmunologicznego jest nazywana owcą w wilczej skórze (niestety, prawa autorskie do tytułu dzisiejszego wpisu mi nie przysługują).

Z wizyty u endokrynologa C jednak znajoma nie zrezygnowała i okazało się, że te same wyniki dla niego oznaczały brak powodu do leczenia. Najchętniej odesłałby ją do domu z zaleceniem „nic nie robić, przyjść za tydzień-dwa z nowymi wynikami”, ale być może w celu niepodważania kompetencji koleżeńskich stanęło na stosowaniu leków przepisanych przez endokrynologa A w dwukrotnie mniejszej dawce.

Skonfundowana znajoma postanowiła, że w tej sytuacji pozostało jej zwrócenie się do jakiegoś większego autorytetu, i wybłagała wizytę u endokrynologa D. Endokrynolog D ma tytuł profesorski, pracuje w klinice (w ścisłym w polszczyźnie tego słowa znaczeniu) i wizyty w poradni traktuje już chyba niemal jak dodatkową misję (choć owszem, nie najgorzej płatną). Jest też współautorem przywołanych wyżej wytycznych zespołu ekspertów, jako że specjalizuje się właśnie w endokrynologii tarczycy. On potwierdził stanowisko endokrynologa C, z większą pewnością, że sprawę monitorować trzeba, ale leki na razie odstawić.

I owszem. Znajoma leki przestała brać, a poziom hormonów badała co tydzień-dwa. Już niedługo poziom TSH przestał spadać, a poziom FT3 i FT4 przestał rosnąć, a po paru tygodniach poziomy wróciły do norm. Jak w podręczniku. Bez terapii.

Zatem okazało się, że tym razem rację mieli lekarze, którzy mieli odwagę nic nie robić. Nie uznali, jak endokrynolog A, że wykraczający poza normy poziom należy za wszelką cenę normować. Czy endokrynolog A nie zna obecnych wytycznych? Ciężko tak przypuszczać. Skądinąd wygląda na zainteresowanego swoją dziedziną. Prowadzi bloga, całkiem interesującego zresztą. Jednak wytyczne te zignorował. Mogę tylko spekulować, czy ma naturę eksperymentatora, który nie może się pogodzić z opcją nicnierobienia. Tacy lekarze też są potrzebni, bo gdyby nie oni, medycyna by się nie rozwijała. A może z wyrachowania zauważył, że pacjenci lepiej oceniają lekarzy, którzy zawsze zlecą jakieś leczenie, choćby placebo. Nie wiem. Medycyna ma podłoże naukowe, ale jest przede wszystkim rzemiosłem i ma na celu nie weryfikowanie hipotez naukowych, tylko przywracanie zdrowia. Czasem metodą prób i błędów.

Wiem natomiast, że znajoma miotała się między dwiema zupełnie przeciwnymi szkołami medycznymi i chyba ostatecznie wybrała właściwszą. Nie da się udowodnić, co by było, gdyby przyjmowała leki w dawce zalecanej przez endokrynologa A przez cały okres terapii. Beta-blokery miała stosować, aż tętno opadnie do 60, tymczasem w czasie jej ciąży akurat chyba nigdy to nie nastąpiło. Nie tak dawno rozmawiałem z autorem sąsiedzkiego bloga lekarskiego, Stefanem Karczmarewiczem, który przyznał, że podstawowy problem medycyny to ustalenie, czy pacjent wyzdrowiał dzięki leczeniu czy mimo niego.

Znajoma okazała się pacjentką, „której lekarze nienawidzą”, bo nie zdała się na diagnozę, ale wyszperała dodatkowe informacje. Tyle tylko, że w odróżnieniu od historii z ukrytych terapii nie wyszperała ich na YouTube i forach, tylko w serwisach naukowych. Umie korzystać ze Scholar Google i odróżniać wątpliwe poradniki od artykułów naukowych. To dało jej podstawy do sceptycyzmu i zwrócenia się po drugą (a potem i trzecią) opinię specjalistów.

W żadnym wypadku mojego wpisu nie należy traktować jako zachęty do podważania diagnoz i terapii zalecanych przez lekarzy. Warto jednak czasem sprawdzić, czy te zalecenia są zgodne z aktualnymi wytycznymi lekarzy, zarówno naukowców, jak i praktyków.

Piotr Panek

fot. Steven Whyte, licencja CC BY-SA 3.0
ResearchBlogging.org

Alicja Hubalewska-Dydejczyk, Elżbieta Bandurska-Stankiewicz, Ewa Bar-Andziak, Tomasz Bednarczuk, Monika Buziak-Bereza, Krzysztof Drews, Małgorzata Gietka-Czernel, Maria Górska, Helena Jastrzębska, Roman Junik, Małgorzata Karbownik-Lewińska, Marta Kostecka-Matyja, Andrzej Lewiński, Andrzej Milewicz, Janusz Nauman, Marek Niedziela, Dorota Pach, Ryszard Poręba, Alfred Reroń, Stanisław Radowicki, Jerzy Sowiński, Krzysztof Sworczak, Anhelli Syrenicz, Małgorzata Trofimiuk-Müldner, Wojciech Zgliczyński, & Arkadiusz Zygmunt (2011). Postępowanie w chorobach tarczycy u kobiet w ciąży Endokrynologia Polska/Polish Journal of Endocrinology, 62 (4), 362-381,  https://journals.viamedica.pl/endokrynologia_polska/article/view/25264/20093